DiGeorge Sendromu

 

DiGeorge sendromu 22q11.2 bölgesinde mikrodelesyonla oluşmaktadır. Bu bölgedeki TBX1 geni hastalık oluşmasındaki en önemli rolü oynamaktadır.

 

DiGeorge sendromu otozomal dominant kalıtım ile seyreden ve etkilenen bireylerin 22. kromozomun uzun kolunun 11.21- 11.23 subbandları açısından monozomik olduğu bir malformasyon sendromudur.  Primer defektin dördüncü brankial kemerin ve üçüncü ile dördüncü faringeal kese derivatiflerinin gelişim bozukluğu olduğu sendromda; timus hipo/aplazisi ve buna bağlı hücresel immünite kaybı sonucu oluşan sık ve hayatı tehdit eden enfeksiyonlar; paratiroid hipo/aplazisi ve postnatal erken dönemde ciddi hipokalsemi ve konvülziyonlar ; aort kemer anomalilieri , trunkus arteriosus ve VSD gibi konotrunkal anomaliler ve PDA , Fallot tetralojisi gibi kardiak defektler ;  fasiyel dismorfizm (uzun yüz görünümü, telekantus, kısa palpebral fissürler, dikdörtgen burun yapısı, kısa filtrum, mikrognati, displastik kulaklar) karakteristik bulgulardır. Sık rastlanmayan bulgular arasında Robin malformasyon sekansı, skolyoz, umblikal veya inguinal herni, kriptorşidizm, hipospadias, oküler kolobom, katarakt, hipotiroidizm sayılabilir.

 

Klinik olarak Di – George sendromu düşünülen olguların %90 –95’inde, Velocardiofasiel sendromu düşünülen olguların %70’inde ve konotrunkal anomali saptananların ( Fallot tetralojisi) % 40’ında 22q11 delesyonu saptanmaktadır.

 

DiGeorge sendromunda erken yenidoğan döneminde % 70-80 vakada hipotoni görülebilir. %20 vakada geçici neonatal hipokalsemi olur. Konuşma gelişimi genelde geri kalır ve konuşma faringeal kasların hipotonisitesine bağlı olarak daima hipernazaldir.  Vakaların %40’ında öğrenme bozukluğu ve hafif-orta zeka geriliği gözlenir. IQ ortalama 70-90 arası seyreder. Sosyalleşme yetenekleri entellektüel yeteneklere göre daha iyidir. Kişilik yapısı somut düşünmeye bağlı olarak inatçı ve obsesif davranışlara yatkındır. Vakaların %10’u başlangıç yaşı 10 –21 arası değişen paranoid ve kronik şizofreni gibi psikiyatrik bozukluklar göstermiştir.

 

 

22q11 delesyonunu göstermek amaçlı FISH veya Array-CGH yöntemleri uygulanmalıdır. 

 

DiGeorgesendromu, paratiroid bezlerinin hipoplazisine bağlı olarak kas kasılması veya nöbet olarak ortaya çıkabilen neonatal hipokalsemi ve T hücrelerinin eksikliği nedeniyle enfeksiyona duyarlılık ile karakterizedir. İmmün sorunlar hipoplaziden veya timus bezinin aplazisinden kaynaklanır. Özellikle çıkış yolunu etkileyen çeşitli kardiyak malformasyonlar görülür. Bunlar arasında Fallot tetralojisi, B tipi kesik aortik ark, truncus arteriosus, sağ aortik ark ve aberrant sağ subklavian arter bulunur. Bebeklik döneminde mikrognati bulunabilir. Kulaklar tipik olarak düşük yerleşimlidir ve dikey şekilli pinna anormal şekilde katlanır. Kısa palpebral fissürlerle Telecanthus görülür. Hem yukarı hem aşağı doğru eğimli gözler açıklanmıştır. Filtrum kısa ve ağzı nispeten küçük. Daha büyük çocuklarda, özellikler oldukça soğanlı bir burun ve kare burun ucu ve submukoz veya açık damak yarığı ile ilişkili hipernazal konuşma ile Shprintzen sendromu (velokardiofasiyal sendrom) ile örtüşür. Daha sonra ortaya çıkan olgular, ventriküler septal defekt ile birlikte daha sık görülen daha kardiyak defekt spektrumuna sahip olma eğilimindedir.

Kısa boy ve değişken hafif-orta dereceli öğrenme güçlüğü yaygındır. Erişkin velokardiofasiyal sendrom vakalarının küçük bir kısmında çeşitli psikiyatrik bozukluklar tanımlanmıştır. Bunlara paranoid şizofreni ve majör depresif hastalık dahildir. Daha nadir görülen klinik özellikler arasında hipotiroidi, yarık dudak ve sağırlık yer alır.

Goodship ve diğ. (1995) tam olarak aynı 22q11.2 delesyon  ile fakat biraz uyumsuz klinik fenotip ile monozigotik ikiz kardeşler tanımladı. Her iki ikizde küçük bir ağız, kare burun ucu, kısa palpebral fissürler ve yetersiz üst helezonlu küçük kulaklar vardı. İkiz 1'in iki taraflı saçları ve ikiz 2'nin sağ taraflı saçları vardı. Her iki erkekte de ayak parmakları 4 ve 5 iki taraflı olarak kıvrılmış, bunun ikiz 1'de daha belirgin olduğu görülmüştür. İkizlerin, detaylı muayenenin bulguları kaydedilmemiş olmasına rağmen, tek plasenta olduğu söylenmiştir. İkiz 1, 2,200 g ağırlığında ve ikiz 2, 2,800 g ağırlığındadır. İkiz 1, 1 yaşında tamir edilen Fallot tetralojisine sahipti. İkiz 2'de normal bir kardiyovasküler sistem vardı. İkiz 1, 24 aylıkken adımlar atmaya başlarken, erkek kardeşi 13 ayda durdu ve 18 ayda düzenli olarak yürüdü. Bu gözlemler belirtilenGoodship ve diğ. (1995) , delesyon büyüklüğündeki ve genetik lokusları değiştiren farklılıkların, CATCH22'de gözlenen tüm fenotipik farklılıklardan sorumlu olmadığını göstermektedir. 

Vincent ve diğ. (1999) , 22q11 delesyonları olan kadın monozigot ikizleri olgusunu bildirmişlerdir. İkizler DGS / VCFS ve immünolojik defektin yüz özelliklerini paylaştı. Bununla birlikte, sadece 5. günde ölen bir hastada, ventriküler septal defektli kesilmiş bir aort arkasından, trunkus arteriyozustan ve büyük bir arteryal kanaldan oluşan kardiyak defekt mevcuttu. Yazarlar, bunun 22q11 delesyon işlemlerini barındıran monozigotik ikizler arasında tutarsız bir kardiyak durumun dördüncü raporu olduğunu belirtti. 

Wilson ve diğ. (1992) 9 ailede 2 ya da daha fazla çıkış yolu kalp defekti vakası ile delesyonye çalıştı. Ailelerin 5'inde, çalışılan tüm etkilenen kişilerde ve ayrıca etkilenen 3 çocuğun da normal babalarında 22 kromozom delesyonu tespit edildi. Delesyon, ebeveynlerden yavrulara iletildi ve kalp defektlerinin ciddiyetindeki artışla ilişkiliydi. Ebeveynlerin normal olduğu ve etkilenen siblerin anatomik olarak özdeştiği, muhtemelen otozomal resesif konjenital kalp defekti şeklinde olduğu 4 ailede delesyon bulunmadı. 

Fokstuen ve diğ. (1998) , D22S75 DGS bölge probu kullanılarak, seçici olmayan sendromik veya izole edilmiş nonamamiyal konjenital kalp malformasyonları olan 110 hastayı floresan in situ hibridizasyonu ile analiz etmişlerdir. Sendromik 51 hastanın 9'unda (% 17.6) 22q11.2 mikrodelesyon tespit edildi. Beşi anne kökenli, 4'ü baba kökenli idi. Konjenital kardiyak defekti olan 59 hastanın hiçbirinde 22q11.2 delesyonu yoktu. İzole, nondinodik kalp defekti olan ardışık 157 kateter hastası ve kardiyak malformasyonu ve ek anomalileri olan 25 hasta (10'u klinik olarak DiGeorge sendromu veya velokardiofasiyal sendrom olarak teşhis edilmiş) bir çalışmada Borgmann ve ark. (1999) 22q11.2 mikrodelesyonunu sadece son grupta bulmuşlardır. 

Jawad ve diğ. (2001)22q11 delesyon sendromlu kromozomlu 195 hastayı inceledi ve periferik kandaki azalmış T-hücre sayısının yaygın olduğunu buldu. Normal kontrol hastalarında yaşlanma ile birlikte görülen değişikliklerin paterni, 22q11.2 delesyon sendromlu kromozomlu hastalarda da görülmüştür, ancak T hücrelerinde azalma kör olmuştur. Otoimmün hastalık çoğu yaş grubunda görünse de, bozukluk tipleri yaşa göre değişmektedir. Enfeksiyonlar yaşlı hastalarda da nadiren yaşamı tehdit edici olsa da yaygındı. 195 hastanın 4'ünde 1.5-6 yaş arasında başlayan çocuk romatoid artriti; 195 hastanın 8'inde 1-8 yaş arasında başlayan idiyopatik trombositopeni purpurası; otoimmün hemolitik anemi, sedef hastalığı, vitiligo, inflamatuar barsak hastalığı, erişkin romatoid artrit, 

Kawame ve diğ. (2001) , 27 aylık ila 16 yaş arasındaki Graves hastalığını gösteren, 22q11.2 kromozomlu 5 hastayı bildirmiş ve Graves hastalığının bu hastalığın klinik spektrumunun bir parçası olabileceğini öne sürmüştür. 

Bassett ve diğ. (2005) 22q11 delesyon sendromlu 78 yetişkinin fenotipik özelliklerini tanımlamış ve hastaların% 5'inden fazlasında mevcut 43 ayrı özelliği tanımlamıştır. Yaygın karakteristik özellikler arasında zihinsel engelli (% 92,3), hipokalsemi (% 64), palatal anomaliler (% 42) ve kardiyovasküler anomaliler (% 25,8) vardı. Diğer daha az takdir edilen özellikler arasında obezite (% 35), hipotiroidi (% 20,5), işitme eksikliği (% 28), kolelitiyazis (% 19), skolyoz (% 47) ve dermatolojik anormallikler (ağır akne,% 23; sebore, 35 %). Anlamlı olarak, şizofreni hastaların% 22.6'sında mevcuttu. 

Maalouf ve diğ. (2004) , 32 yaşında kromozom 22 mikrodelesyonu nedeniyle paratiroid bezlerinin disgenezi ile teşhis edilmiş bir Afrikalı-Amerikalı erkek olduğunu bildirmiştir. Semptomatik hipokalsemi, genelleştirilmiş tonik-klonik nöbetler için antikonvülsan tedavinin başlamasından birkaç hafta sonra 14 yaşına kadar gelişmedi. Semptomatik hipokalseminin başlangıcı zamanlaması nedeniyle, hastanın antikonvülsan kaynaklı hipokalsemiye sahip olduğu varsayıldı ve bu tanıyı 18 yıl boyunca sürdürdü. Kromozom 22q11 delesyon sendromu ilk 32 yaşında şüphelenildi. Teşhis floresan in situ hibridizasyon analizi ile doğrulandı. Bu olgu, bu doğumsal hipoparatiroidi formunun değişken klinik sunumunu vurgulamaktadır. 

Kousseff (1984) sakral meningosel, conotruncal kalp defekti, tek taraflı böbrek agenezisi (1 sib'de), düşük set ve arka açılı kulaklar, retrognati ve düşük arka saç çizgisi ile kısa boyun sendromu olan 3 sib'i tanımladı. Kousseff (1984) otozomal resesif kalıtım önermektedir. Toriello ve diğ. (1985)benzer, izole bir vaka bildirmiş ve Kousseff sendromu bozukluğunu tanımlamıştır. Forrester ve diğ. (2002) , Kousseff (1984) tarafından bildirilen aileyi araştırdı.ve proband, ölen kardeşi ve babasında bir 22q11-q13 delesyon tespit etti. Probandda spina bifida, şönt hidrosefali, yarık damak, kısa boy, kognitif bozukluk ve düşük set ve displastik kulaklar, burnun geniş tabanı, dar alae nasi ve retrognati dahil olmak üzere velokardiofasiyal sendromun tipik kraniyofasiyal özellikleri vardı. Erkek kardeşi, 2 haftalıkken miyelomeningosel, hidrosefali, büyük damarların transpozisyonu ve tek taraflı böbrek agenezisi ile öldü ve kız kardeşi 22 yaşındayken miyelomeningosel, trunkus arteriyozus, hipokalsemi ve otopsi bulguları yoktu. DiGeorge anomalisi ile uyumlu paratiroid bezleri . 

Maclean ve diğ. (2004) , Kousseff sendromu olan 1 hasta, 1'i 22q11.2 silinmiş ve diğeri olmayan bir hasta bildirmişlerdir. Bunlardan ilki, sakral miyelomeningosel, Fallot tetralojisi, mikrosefali, hidrosefali, korpus kallosumun hipoplazisi ve normal bir kromozom 22q11.2 FISH testine sahip olan ve yüzünü sergilemeyen orta gecikmeli bir kız çocuğu idi. VCFS fenotipi. 10 yaşında ölen bir erkek bebek olan ikinci hasta, büyük bir sakral miyelomeningosel, hidrosefali, Arnold-Chiari malformasyonu, atriyal septal defekt, konoventriküler ventriküler septal defekt, B tipi kesik aortik ark, hipokalsemi ve şüpheli duodenal stenozu; FISH testi 22q11.2 mikrodelesyonu ortaya çıkardı. Maclean ve diğ. (2004) Kousseff sendromunun genetik olarak heterojen olan ayrı bir klinik varlık olduğu sonucuna varıldı. 

Kujat ve diğ. (2006) 22q11.2 mikrodelesyonu olan 6 hastanın 5'inde (% 83) böbrek displazisi, hidronefroz ve tek taraflı böbrek agenezisi dahil olmak üzere böbrek anomalileri olduğunubildirmiştir . 

Robin ve diğ. (2006) , delesyon 22q11.2 ile ilişkili polimikrojidili 21 hastada ve literatürdeki 11 başka hastada beyin görüntülemeyi de içeren klinik verileri gözden geçirmiştir. Yazarlar kortikal malformasyonun değişken şiddette perisilvian polimikrojisi ve sağ hemisfer için çarpıcı bir eğilim ile sık sık asimetriden oluştuğunu bulmuşlardır (p = 0.008). 

Forbes ve diğ. (2007) , 22q11.2 delesyon sendromu doğrulanmış 90 ardışık hastanın oküler özelliklerini bildirmişlerdir. % 49'unda posterior embriyotokson,% 34'ünde tortulu retinal damarlar,% 20'sinde göz kapağı kaputu,% 18'inde şaşılık,% 4'ünde ptoz,% 4'ünde ambliyopi ve% 1'inde eğik optik sinirler bulundu.

Sundaram ve diğ. (2007) 22q11.2 delesyonu olan ve uterus ve unilateral renal agenezisi olmayan 2 hastayı tanımlamıştır. Bir hastada hafif gelişimsel gecikme, hipoparatiroidi ve psikiyatrik belirtiler vardı; diğer hastada da yüksek kemerli damak, soğanlı burun ucu, biküspid aort kapağı, kısa boy ve primer amenore vardı. Sundaram ve diğ. (2007) , mullerian veya uterin / vajinal agenezinin, 22q11.2 delesyon sendromunun klinik spektrumunun bir parçası olarak dahil edilmesini önermiştir. Scheuerle (2008) , 22q11.2 delesyon sendromlu, tek taraflı böbrek agenezisi, rahim boynu çoğalması ile uterus didelfleri ve hematometrokolpos ile deliksiz vajinal kızlık zarı bulunan 14 yaşındaki Latin Amerikalı bir kız çocuğunu bildirdi. 

Binenbaum ve diğ. (2008) , 22'si11.2 delesyon sendromu olan 4 erkek ve 3 kız çocuğunu bildirmiştir, bunlardan 5'i bilateral sklerocornea vardı. Diğer göz bulguları 5 gözde descemetosel, 1 gözde mikroftalmi, 1 gözde şiddetli anterior segment disgenezi ve 1 hastada bilateral iridocorneal adezyondu. Binenbaum ve diğ. (2008) 22q11.2 kromozomundaki genetik bir lokusun ön segment embriyogenezinde rol oynayabileceğini ve 22q11.2 delesyon sendromunun klinik belirtilerine sklerocornea eklenmesi gerektiğini önerdi. 

Cheung ve diğ. (2014) , 10'u şiddetli zihinsel engelliliği olan 22q11.2 delesyon sendromlu 149 erişkinde yenidoğan hipokalsemisi, yenidoğan nöbetleri ve karmaşık konjenital kalp hastalığı gibi potansiyel öngörücüleri araştırmak için lojistik bir regresyon modeli kullanmıştır. Model yüksek derecede önemliydi (p 0.0001'den az), yenidoğan nöbetleri (p = 0.0018) ve yenidoğan hipokalsemisinin (p = 0.047) daha ciddi bir zihinsel engellilik düzeyinin önemli belirleyicileri olduğunu gösteriyordu. Yenidoğan nöbetleri, entelektüel seviyeden bağımsız olarak tüm örnekte hipokalsemi ile anlamlı olarak ilişkiliydi. 

 

 Biyokimyasal Özellikler

Hipoparatiroidizme ikincil hipokalsemi anahtar biyokimyasal özelliktir ve semptomatik olmak için yeterince ciddi olabilir. Erken çocuklukta görülen çözünürlük tipiktir, ancak paratiroidlerin eksik fonksiyonu disodyum edetat (EDTA) infüzyonu ile erişkinlikte görülebilir ( Gidding ve ark. 1988 ).

Hasta Gidding et al. (1988) izole conotruncal kardiyak defekti vardı ve normal bazal iyonize kalsiyum ve midmolekül paratiroid hormon seviyelerine rağmen, normal bir hipokalsemik zorluğa cevap olarak midmoleküler paratiroid hormonunun salgılanmasını arttırmadı. Latent hipoparatiroidizm (LHP) ve conotruncal kalp defektleri kombinasyonunun, DiGeorge anomalisininklinik spektrumuna dahil edilmesi gerektiğini belirtti . Gerçekten, bu kadının dördüncü çocuğu DiGeorge anomalisi ile öldü . Yedi yıl ile raporundan sonra Gidding ve arkadaşları. (1988) , Cuneo ve diğ. (1997)indeks hastasını LHP ile inceledi ve ailesinin 3 neslini paratiroid disfonksiyonu, kardiyak anomaliler ve del22q11 açısından değerlendirdi. Delesyonlar 6 akrabada, 3ünde conotruncal kardiyak defekt, 3'ünde yapısal olarak normal bir kalp vardı. Öğrenme güçlüğü, dismorfik yüz görünümü ve psikiyatrik hastalık dahil, nesiller arası kardiyak olmayan fenotipik değişkenliği buldular. Del22 (q11) ile ilişkili bir paratiroid bezi disfonksiyonu spektrumu, hipokalsemik hipoparatiroidizmden anormal derecede düşük bazal sağlam paratiroid hormon seviyeleri ile normokalsemiye kadar değişmekteydi. Ayrıca, indeks hastasında 7 yıl önce bulunan LPH, frank hipokalsemik hipoparatiroidizme evrimleşmiştir. 

 

▼ Diğer Özellikler

Timik fonksiyondaki eksiklik, CD4 hücrelerinin oranını ölçerek gösterilebilecek T hücrelerinin eksikliği ile sonuçlanır ( Wilson ve ark. 1993 ). Paratiroidlerin immünohistokimyasal analizi, tirokalsitonin immünoreaktif hücrelerin (C hücreleri) bir eksikliğini ortaya koymaktadır ( Palacios ve diğerleri, 1993 ). 

Levy ve diğ. (1997) DGS'li hastaların ebeveynlerinin% 10-25'inin 22q11 delesyonunu gösterdiğini ancak neredeyse asemptomatik olduğunu belirtmiştir. Yazarlar, idiyopatik trombositopenik purpura ile başvuran 22q11'lik bir mikrodelesyon taşıyan 2 kadın hastayı tanımladı. Her ikisinde de DGS'nin tipik belirtileri olan çocuklar vardı. Arızalı timik fonksiyonun DGS'li hastaları otoimmün hastalıklara yatkın hale getirme olasılığı arttırıldı. 

Evers ve diğ. (2006) , 22q11.2 delesyon ile 52 yaşında bir erkek hastayı bildirmiştir. Çocukken öğrenme güçlüğü ve davranışsal sorunlar gösterdi. Genç bir yetişkin olarak, bir psikiyatri tesisinde uzun süreli bakımı gerektiren agresif patlamalar, apati, ekolalia, sebat ve psikotik özellikler sergiledi. O zamandan beri, özellikle 36 yaşından beri demans ile tutarlı agresif davranışlar, geri çekilme süreleri ve ilerici bilişsel düşüş gösterdi. Etkilenen bir otistik kız kardeşi de silindi. 

 

▼ Kalıtım

DiGeorge sendromu genellikle sporadiktir ve 22 nolu kromozomda de novo silinmesinden kaynaklanır.