Konjenital Adrenal Hiperplazi (KAH)

 Konjenital adrenal hiperplazi (KAH) kolesterolden kortizol sentezi için gerekli enzimlerden herhangi birinin eksikliği sonucu ortaya çıkan otozomal resesif geçişli bir doğumsal metabolizma hastalığıdır. Eksik olan enzimin yalnızca adrenal bezde (21-hidroksilaz, 11-beta hidroksilaz) veya adrenal bez ve gonadlarda (20-22 desmolaz, 17-hidroksilaz, 3-beta hidroksi streoid deghidrogenaz) bulunmasına göre klinik bulgular değişir.

 21-hidroksilaz eksikliği

KAH'lı olguların %90-95 inde görülür. 21-hidroksilaz geni/genleri HLA kompleksi içinde 6. kromozomun p kolu  üzerinde yer alır ve HLA-B ve C4A, C4B kompleman genleri ile %1 oranda rekombinasyon  ile aynı allelde kalıtılır.

21 hidroksilaz enzimini kodlayan genin iki ayrı formu mevcuttur; aktif gen (CYP21) ve psödogen (CYP21P). Her iki genin, hatalı eşleşme ve eşdeğer olmayan çaprazlaşmaları ve DNA dizisinin intergenik rekombinasyonu sonucu psödogende doğal olarak bulunan mutasyonlar aktif olan gene aktarılır. Mutasyonların %90’ı bu şekilde olurken %10’u “de novo” oluşur. Geniş olgu serilerinde  delesyon (%8-36), CYP21/CYP21P büyük gen konversiyonları (%3-15), duplikasyon (%2-9), nokta mutasyonları (%36-86) değişik oranlarda verilmiştir.

Hastalığın tuz kaybettirici (%75), basit virilizan(%25) ve non-klasik(1/1000) olmak üzere 3 klinik  tipi vardır. Fenotip / genotip korelasyonu son çalışmalar ile kesinlik kazanmıştır.

Tuz kaybettirici tipte aldosteron ve kortizol eksikliği bulguları ilk 2 haftada ortaya çıkar. İlerleyici  kilo kaybı, anoreksi, kusma, dehidratasyon, güçsüzlük, hipotansiyon, hipoglisemi hiponatremi, hiperkalemi, şok ve aritmi görülebilir.

Basit virilizan tipte aldosteron az da olsa sentezlenir ve bulgular 2.yılda ortaya çıkar. Kızlarda virilizasyon ( kuşkulu genitalya ve  inmemiş testisli erkek görünümündedir) erkeklerde ise peniste büyüme ve  skrotal hiperpigmentasyon şeklindedir.

Adrenal hiperplazinin tedavisi eksik hormonu ’Kortizol’ u yerine koymaktır. Bu ACTH salınımını ve androjenik öncüllerin üretimini azaltır. Tuz tutucu hormonun glukokortikoid tedaviye eklenmesi hastalığın kontrolünü kolaylaştırır. Plasma renin aktivitesi normalleştiğinde ACTH ve androjen düzeyleri daha da düşer ve glukokortikoid dozu azaltılabilir. Bu yüzden tedavi izleminde kan 17OHP, Androstenedion, Testesteron, ve plazma renin aktivitesinin ölçümü gereklidir. İlk seçenek ilaçlar; Hidrokortizon ( kortizol ) 10 mg/gün, ve 9-fludrokortizon 100 mg/gün dür. Bu tedavi ve izlem şekli tüm adrenal hiperplazi formlarına uygulanabilir. Standart dozlar kortizol için 12-18 mg/m2 ya da 3.5-5 mg/m2 Prednizon dur ancak günaşırı atlayarak daha büyük dozların adrenal androjen supresyonunu ve daha iyi büyüme ve pubertal gelişme sağladığı görülmüştür. 17 OHP düzeyi 500-4000 ng/dL arasında tutulmalıdır.

Prenatal olarak 21 hidroksilaza bağlı konjenital adrenal hiperplazi; artmış 17hidroksyprogesteron (17-OHP), 21-deoksykortizol ve androstenedion düzeylerinin amniyon sıvısında gösterilmesiyle olur. 17-OHP sadece tuz kaybettiren formda artabilirken Androstenedion tüm formlarda artar. 11 b hidroksilaz eksikliğinde amniyonda artmış 11deoksikortizol düzeyi ile anne idrarında artmış tetrahidro1deoksikortizol izlenir.

Daha hafif formlarda amniyon sıvısı değerleri normal olabileceğinden bu testler yerlerini moleküler genetik tanıya bırakmıştır. 21 hidroksilaz eksikliğinin koryon villus biyopsisi ile elde edilen DNA’ yı kullanarak tanısı,  in-utero tedavi ya da erken gebeliği sonlandırma olasılığı sunar. Böylece etkilenen dişi fetüslerde dış genitaller etkilenmeden önce tedavi başlanabilir.  Riskli gebeliklerde gebeliğin 5-6. GH’da deksametazon başlanır. Prenatal tanı sonucuna göre etkilenmemiş gebeliklerde deksametazon tedavisi kesilebilir. Etkilenmiş fetuslarda ise tedavi devam etmelidir. Ayrıca fetal beynin de maskülinizasyonu önlenir. Bu gebelik boyunca devam eden kortizol türevleri tedavisi sonrası konjenital malformasyon ya da düşük doğum ağırlığı ya da boy bildirilmemiştir. Ancak bu tedavinin belirgin maternal yan etkileri vardır: kalıcı skarla birlikte strialar, hiperglisemi, hipertansiyon, GIS semptomları ve duygusal labilite. Gebeliğin 2. yarısında dozun azaltılması önerilir, dozaj anne serum estrojen değerlerine bakılarak  ayarlanır.