Araştırmacılar, pankreas hasarı ve kanser arasında bir bağlantı olduğunu uzun zamandır biliyorlardı, ancak bu bağlantının altında yatan mekanizmalar anlaşılması zordu. Şimdi, 22 Ekim'de Gastroenterology'de yayınlanan bir çalışma, iyileşmeye yardımcı olan hücrelerin kansere nasıl yol açabileceğini açıklayan key mutasyonları ortaya koyuyor ve sonunda, araştırmacıların uzun süredir kafasını karıştıran tümör oluşumu ve ilerlemesi sürecine ışık tutuyor.

Araştırma grubu içinde bulunmayan Utah Üniversitesi genetikçisi ve pankreas kanseri araştırmacısı Charles Murtaugh, keşfin muhtemelen "alan için kalıcı bir öneme sahip olacağını" söylüyor.

Pankreas, yiyecekleri sindirmede ve kan şekerini düzenlemede önemli bir rol oynar. Pankreas, fiziksel yaralanmalardan veya pankreatit gibi enflamatuar hastalıklardan iltihaplandığında, organın salgılayıcı asiner hücreleri tanımlayıcı özelliklerini kaybeder ve asiner-duktal metaplazi (ADM) adı verilen bir süreç yoluyla kök hücre benzeri bir duruma geri döner. Oradan, hücreler iyileşmeyi teşvik etmek için yeni formlar almak için yeniden farklılaşabilir. Tipik olarak, bu süreç sorunsuz bir şekilde devam eder - ancak bazen yeni oluşan hücreler kanser büyümesini destekler ve bu sürecin spesifik yolları bilinmemektedir.

Vanderbilt Tıp Fakültesi hücre biyoloğu Kathy DelGiorno liderliğindeki bir araştırma ekibi, bu gizemi anlamak için kansere yatkın olarak yetiştirilen farelerin asiner hücrelerini bir floresan proteinle etiketledi ve ardından iki veya dört hafta boyunca pankreatit oluşturdu. Araştırmacılar, pankreatiti tetiklemeyi bitirdikten en az bir ay sonra pankreasları çıkardılar ve bireysel floresan hücreler üzerinde RNA dizilimi gerçekleştirdiler. DelGiorno, The Scientist'e “Pankreasını etiketlediğimiz, onu yaraladığımız ve sonra ne yakalayabileceğimizi görmek için tek hücre dizilimi yaptığımız agnostik bir yaklaşım izledik” diyor. Bu, yalnızca asiner hücrelerin geçiş yaptığı tüm hücre tiplerini tanımlamakla kalmadı, aynı zamanda araştırmacıların, hücrelerin bir ara formdan diğerine izlediği yörüngeyi çıkarmasına da izin verdi.

Ekip, hem elektron mikroskobu hem de immün boyama yoluyla tanımlanan her hücre tipinin varlığını doğruladı ve ardından bulgularını ekstra bir doğrulama katmanı olarak mevcut veri setleri ve doku örnekleriyle karşılaştırdı. Bu, bu bağlamda hiç fark edilmeyen geçici ara maddeler de dahil olmak üzere şaşırtıcı bir hücre çeşitliliğinin pankreas yaralanmasının ardından oluştuğunu ortaya çıkardı.

Bu çalışmadan önce, kansere giden olası yollar neredeyse sonsuzdu. Murtaugh, "Olası bir açıklama, işlerin o kadar düzensiz olmasıydı ki, rastgele farklılaşma oluyor" diyor. "Sonuçları bunun rastgele bir süreç olmadığını gösteriyor."

Bunun yerine, eski asiner hücreler yeniden farklılaştıkça, pankreas kanserinin başlıca itici güçlerinden biri olduğu bilinen onkogen KRAS'ta bir mutasyon yakalayabilirler. Mutasyonun yeniden farklılaşan hücrelerle nasıl etkileşime girdiğini belirlemek için araştırmacılar, pankreasa zaten zarar verdikten sonra özellikle metaplastik asiner hücrelerde aktive edici mutasyonu tetiklediler. Sadece KRAS mutasyonu ile tümör öncüleri ortaya çıktı, bu da metaplastik hücrelerdeki KRAS aktivitesinin onkogenezin önemli bir itici gücü olduğunu doğruladı. Diğer in vitro deneyler, bu mutasyonun hücrelerin iyileştirici, anti-inflamatuar etkilerini kapattığını ve tümör progenitörlerinin oluşmasına izin verdiğini ortaya çıkardı. Bunu, hücrelerin, tümör oluşumuna yol açan sabit bir iltihaplanma durumunu destekleyen, gelişimsel olarak kararsız hibrit hücre durumlarına (DUHCS) girmesine neden olarak yapar, çalışma ortak yazarı ve Salk Biyolojik Araştırmalar Enstitüsü profesörü Geoffrey Wahl açıklıyor.

Murtaugh, The Scientist'e ekibin, özellikle metaplastik hücrelerdeki KRAS mutasyonlarının tümör öncülerini oluşturduğunu gösterdiğini anlatırken, bu "yapılması zor bir deney" diyor. "Bunu daha önce kimse göstermedi."

Ekip, tuhaf bir şekilde, asiner hücrelerin metaplazi sürecinde bir ara forma ulaştığında, alternatif bir yol izleyebildiklerini de keşfetti. KRAS mutasyonuna sahip olsalar da olmasalar da, hücreler bazen enteroendokrin hücreler haline geldiler - tipik olarak gastrointestinal sistemin başka yerlerinde bulunan ve sindirime ve besin alımına yardımcı olmak için hormonlar salgılayan bir hücre türü - pankreasta ortaya çıkmalarını daha da şaşırtıcı hale getiriyor. DelGiorno, "Bu hücreleri burada bulacağınızı asla düşünmezsiniz, çünkü bunlar çok iyi tanımlanmış, yapısal olarak" diyor ve pankreasın "bağırsakta bulacağınızdan tamamen farklı hücre tiplerine" sahip olduğunu da sözlerine ekliyor.

Wahl'ın laboratuvarında doktora sonrası araştırmacı olan Zhibo Ma, bu hücrelerin tam olarak ne yaptığını bilmiyoruz" diyor.

Ma, hormon salgılamaya ek olarak, enteroendokrin hücrelerin duyusal bir rolü olduğunu açıklıyor ve hücrelerin yaralanmayı tespit etmede ve yaralanma tepkisini düzenlemede bir rol oynadığından şüpheleniyor. “Ama bu sadece spekülasyon” diye ekliyor. Ma, bu makalenin yalnızca bu metaplastik ve geçici hücre ağlarının hangi işlevleri yerine getirdiğinin yüzeyini çizdiğini söylüyor, bu yüzden “ileriye giden çok ilginç yön, bu hücrelerin hastalık ifadesine nasıl katkıda bulunduğunu veya bunu nasıl düzenlediğini anlamak olacaktır” diyor.

Yazarlar, aynı ADM sürecinin insanlarda meydana geldiğinden şüphelendiklerini söylüyorlar. Gerçekten de bulgularını insan pankreatit hastalarından alınan doku örneklerinin taramalarıyla karşılaştırdılar ve farelerde buldukları hücre tiplerinin çoğunu tanımlayarak benzer bir metaplazi yolunun gerçekleştiğini gösterdiler.

Pankreas kanseri özellikle ölümcüldür. Amerikan Kanser Derneği, hastalığın 2021'de 48.000'den fazla Amerikalıyı öldüreceğini tahmin ediyor ve hastaların sadece yüzde onu teşhislerinin beşinci yıldönümünü görecek kadar yaşıyor. DelGiorno'nun açıkladığı zorluk, pankreatit ve pankreas kanseri gibi hastalıkların daha sonraki, tedavi edilemez aşamalara ilerleyene kadar belirgin semptomlara neden olmamasıdır. Wahl, diyabetin başlangıcı ve kilo alımı gibi ortaya çıkan bazı semptomların belirsiz olduğunu ve teşhisi zorlaştırdığını söylüyor.

Ayrıca DelGiorno, bilim adamlarının bu hücrelerin salgıladığı spesifik hormon sinyallerini tanımlamayı ve tümör oluşumu için hangilerinin önemli olduğunu belirlemeyi başarırsa, pankreatit veya pankreas kanserini tedavi için henüz yeterince erken olduğunda veya teşhis eden bir tanı aracı geliştirebileceklerine dikkat çekiyor. kaldırma. "Gerçekten erken evre hastalıkta oluşan hücre tiplerimiz var ve bu çalışma sayesinde erken ve geç evre hastalıkta ne gibi değişiklikler olduğuna dair bazı göstergelerimiz var" diyor ve çalışmanın kan veya erken evre pankreas kanserini tarayan idrar testi.

Machado, pankreas hastalıklarının ilk etapta yayılmasını önlemek için metaplazi yolunu hedef alan pankreas hasarı olan hastalar için ilaçlar geliştirmenin de mümkün olabileceğini söylüyor.